Scoperte serendipiche – La scoperta della warfarina, da topicida a farmaco essenziale

Ricapitoliamo la storia di uno dei più noti anticoagulanti, scoperto quasi per caso, nel lontano 1920, in seguito ai sanguinamenti anomali riscontrati in un allevamento di mucche.

Sono molte le persone che usano la warfarina, un farmaco anticoagulante capace di fluidificare il sangue e prevenire la formazione di coaguli (trombi). Soprattutto conosciuto con il nome commerciale di coumadin, può essere prescritto in svariate circostanze, per esempio per la prevenzione e la terapia di embolie polmonari, di trombosi venose profonde e altri problemi simili. Non in tanti però conoscono la storia, piena di colpi di scena, della scoperta del suo principio attivo, la warfarina. Una scoperta che può senz’altro essere considerata serendipica.

Una strana epidemia

Tutto ebbe inizio negli anni Venti del secolo scorso. Negli Stati Uniti e in Canada era in corso una strana epidemia che colpiva i bovini. Gli animali sanguinavano in modo anomalo e semplici procedure come la cura degli zoccoli, delle corna o la castrazione si rivelavano improvvisamente letali poiché le ferite continuavano a sanguinare. A volte gli animali morivano spontaneamente per emorragie interne. Un veterinario canadese, Frank W. Schofield, comprese presto che non si trattava di una malattia contagiosa e che il problema era legato all’alimentazione delle mucche. Ma entriamo più nei dettagli.

Normalmente oggi gli allevatori scartano il foraggio che comincia ad andare a male, ma negli anni Venti l’economia dei Paesi nordamericani era in fase di recessione e per tagliare i costi gli allevatori utilizzavano anche mangime parzialmente avariato. Schofield notò che le epidemie scoppiavano soprattutto nei periodi dell’anno più umidi, quando il foraggio è più suscettibile alla proliferazione delle muffe. Ciò capitava in particolare quando la componente prevalente del fieno era il meliloto comune (Meliloto officinalis), un’erba della famiglia del trifoglio. Questo suggerì al veterinario che nel meliloto, una volta attaccato dai funghi, si potesse sviluppare un composto anticoagulante che gli animali ingerivano con il foraggio, ritrovandosi poi ad accusare i gravi sintomi della malattia. Si raccomandò quindi con gli allevatori di non utilizzare mai foraggio avariato. Ciò nonostante, le epidemie si protrassero fino agli anni Trenta: erano tempi duri ed era difficile convincere gli agricoltori a buttare una parte del raccolto, seppure marcito. Molti rimanevano scettici sulla teoria di Schofield, anche perché la sostanza in questione era ignota.

Tutto cambiò nel 1933, quando Ed Carlson, un allevatore il cui bestiame era stato decimato dalla malattia, attraversò il Wisconsin a bordo di un camion per raggiungere la capitale Madison. Con sé portava una vacca morta, un secchio del sangue non coagulato dell’animale, e foraggio ammuffito. Il suo intento era sapere dagli esperti della Stazione agraria sperimentale dell’Università del Wisconsin cosa stesse succedendo ai suoi animali.

Fu a questo punto che il biochimico Karl Paul Link cominciò a interessarsi al caso. Già al corrente delle ricerche di Schofield, si mise al lavoro assieme ai suoi studenti per cercare sistematicamente la presunta molecola anticoagulante responsabile del fenomeno, trovandola infine nel 1939. Erano, come teorizzato da Schofield, le muffe del genere Penicillium che crescono sul meliloto a convertire la cumarina, una sostanza presente in grande quantità in quell’erba, nell’anticoagulante dicumarolo. Ecco perché solo il foraggio avariato faceva ammalare gli animali.

Farmaco o topicida?

All’epoca era disponibile un solo farmaco anticoagulante, l’eparina, che però va somministrata tramite iniezioni e ha un effetto di breve durata. Il dicumarolo invece agisce per più tempo e può anche essere assunto per bocca. Insomma, la molecola appena identificata aveva un gran potenziale per rivoluzionare la pratica medica. Dopo la registrazione del brevetto, nel 1941, cominciò a essere sperimentata per poi essere approvata nel 1944 per il trattamento delle trombosi e dell’infarto del miocardio.

Ciò nonostante, molti medici rimasero cauti nel prescrivere il dicumarolo, come racconta lo stesso Link. I motivi erano due: da un lato la molecola era ormai nota come “veleno per le mucche”, e veniva per questo guardata con sospetto; dall’altro, la somministrazione del farmaco presentava anche delle difficoltà oggettive: perché facesse effetto era necessario un dosaggio piuttosto alto, ma allo stesso tempo esagerare nella dose poteva nuocere al paziente. Inoltre il dicumarolo era anche piuttosto lento ad agire. Link, presso la fondazione Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf), continuò a studiarlo assiduamente con i suoi allievi fino a che, nel corso degli anni Quaranta, gli scienziati misero a punto versioni alternative di questa molecola, tra le quali una in particolare spiccava per le sue caratteristiche. Inizialmente chiamata analogo 42, questa sostanza anticoagulante si rivelò molto più potente del dicumarolo.

In ragione dello scetticismo di molti medici, gli esperti della Warf pensarono di provarlo come veleno per roditori. Topi e ratti mangiarono senza paura le esche avvelenate e, poiché per le sue caratteristiche la sostanza non agisce subito, ne consumarono senza rendersene conto una dose certamente letale. Link brevettò quindi la molecola, la chiamò warfarina in onore della sua istituzione, e in pochi anni rivoluzionò il mercato delle disinfestazioni.

Arriviamo così agli anni Cinquanta. A partire dal cosiddetto “veleno per mucche” era stato ottenuto un rivoluzionario veleno per altri animali, la warfarina, mentre in medicina si continuava a impiegare il suo “capostipite”, il dicumarolo, il cui utilizzo però, come già detto, presentava alcuni problemi pratici. A cambiare la situazione fu, nel 1951, un caso clinico unico, che fece molto scalpore. Una recluta ventiduenne, che le pubblicazioni indicano con la sigla E.J.H., attraversava un periodo di depressione e tentò di suicidarsi; per farlo, ingerì proprio il nuovo veleno per topi scoperto dalla Warf. I medici riuscirono a salvarlo mediante trasfusioni di sangue e vitamina K, una sostanza capace, come era già noto, di contrastare gli effetti del dicumarolo e che funzionò benissimo anche con la warfarina, tanto che l’uomo si riprese completamente.

Se esisteva un semplice “antidoto” alla “terribile” warfarina – la vitamina K, appunto –, allora forse era possibile provare con ragionevole sicurezza questa potente molecola negli esseri umani come farmaco anticoagulante, in sostituzione del problematico dicumarolo. Link, che aveva sempre creduto nel suo potenziale terapeutico, fece preparare della warfarina purificata, adatta all’uso clinico, perché potesse essere finalmente sperimentata clinicamente. Si scoprì che la warfarina è effettivamente più potente rispetto al dicumarolo, sia per quanto riguarda l’efficacia (la dose terapeutica da somministrare è inferiore) sia per la maggiore durata degli effetti. Riprendendo le parole della sociologa Ramya Rajagopalan: “Paradossalmente le proprietà che distinguevano la warfarina dal dicumarolo la rendevano sia un miglior veleno per topi, sia una migliore medicina negli umani”.

Così nel 1954 nasceva il coumadin, che l’anno successivo fu somministrato addirittura al presidente Dwight D. Eisenhower in seguito a un attacco di cuore. Dal 1977 la warfarina è considerata un farmaco essenziale dalle Nazioni unite per trattare diverse malattie non solo croniche, in cui un coagulo di sangue rischia di occludere un vaso sanguigno, dando origine a un’embolia.

Nessuno è perfetto

La warfarina da allora salva vite umane, ma nonostante sia per molti aspetti superiore al suo progenitore (il dicumarolo) presenta ancora alcuni problemi di dosaggio. Nel tempo i medici hanno notato che la warfarina aveva effetti diversi su diversi pazienti, rendendo difficile calibrare la dose terapeutica. Per questo motivo i pazienti in terapia devono fare spesso degli esami del sangue specifici, in modo da calibrare il dosaggio del farmaco e mantenere i valori ottimali.

Grazie ai progressi delle biotecnologie, già dagli anni Novanta sono note alcune varianti genetiche che spiegano, perlomeno in parte, il diverso funzionamento del farmaco in persone diverse. Si pensava quindi che un test genetico avrebbe reso più semplice e rapido stabilire la posologia iniziale. Come spesso succede, purtroppo le cose si sono rivelate più complesse.

Molti fattori non genetici interferiscono infatti con l’azione della warfarina, dalla dieta (con cui si può assumere vitamina K) alla massa corporea. Un altro problema è che il contributo delle varianti genetiche può essere diverso a seconda delle popolazioni. Per questi motivi non esiste ancora un consenso su come utilizzare le informazioni genetiche per decidere la posologia del farmaco.

Questo non vuol dire che la farmacogenetica sia inutile in questo caso. Il razionale, infatti, è solido: i geni identificati sono sicuramente responsabili di significative differenze individuali. Il problema è che, allo stato attuale delle conoscenze, non è ancora stato provato in maniera solida che l’approccio genetico, peraltro costoso, sia più efficace di quello tradizionale nello stabilire la dose da somministrare ai pazienti. Con maggiori dati e studi a disposizione è possibile che le cose in futuro possano cambiare e che l’utilizzo di questo farmaco dalla storia così complessa diventi ancora più efficace anche grazie alla genetica.