Come funziona la farmacovigilanza?

Vediamo da vicino come si valutano gli effetti avversi dei farmaci (e dei vaccini).

Prima è successo con il vaccino anti-Covid-19 Vaxzevria di Oxford/AstraZeneca, in Europa, poi con quello di Johnson & Johnson, negli Stati Uniti: le somministrazioni temporaneamente sospese in via precauzionale, in seguito alla segnalazione di alcuni rari eventi avversi: trombosi cerebrali associate a bassi valori di piastrine, che si sono verificate in un numero molto limitato di persone che avevano ricevuto una dose di questi vaccini.

In Europa l’Ema (European Medicines Agency) garantisce, con l’attività di farmacovigilanza, la valutazione scientifica, la supervisione e il controllo della sicurezza rispetto agli eventuali effetti avversi di tutti i medicinali, quando questi vengono segnalati dopo l’autorizzazione all’uso e l’ingresso sul mercato.

Si tratta in genere di effetti collaterali molto rari (più rari in genere di un caso ogni 10-100.000), non osservati nella popolazione che ha partecipato alle sperimentazioni cliniche.

Sull’effetto particolare, che ha finora riguardato, tra i vaccini autorizzati in Europa, i due di Oxford/AstraZeneca e Johnson & Johnson, l’Agenzia europea per i medicinali ha esaminato anche i rarissimi casi di trombosi che si sono verificati negli Stati Uniti, e ha lavorato a stretto contatto con la Fda (Food and Drug Administration), il corrispettivo statunitense, e altri enti regolatori internazionali.

Scopo delle agenzie regolatorie era valutare se i casi potessero essere collegati in modo causale alla somministrazione del vaccino e, in caso affermativo, se fosse necessaria un’azione normativa. Per quanto riguarda il vaccino Vaxzevria, l’Ema ha raccomandato di procedere con la campagna vaccinale al fine di proteggere la popolazione da Covid-19, considerando che i benefici di protezione contro Covid-19 superano di gran lunga i ben più rari rischi di effetti indesiderati gravi. Alla stessa conclusione è giunta FDA per il vaccino Johnson & Johnson. Gli effetti collaterali più comuni sono infatti lievi o moderati e migliorano entro pochi giorni dalla vaccinazione. Peraltro il vaccino non aumenta il rischio complessivo di eventi tromboembolici. Per quanto riguarda, invece, i casi, seppur molto rari, di trombosi venose a livello delle vene cerebrali e addominali, non si può escludere un ruolo del vaccino e pertanto il rischio di tali possibili eventi avversi è stato inserito nel foglietto illustrativo.

Che cos’è la farmacovigilanza

Come anche per i medicinali, l’uso nella popolazione dei vaccini è continuamente monitorato, e gli effetti indesiderati segnalati vengono valutati attentamente da parte degli organismi preposti alla farmacovigilanza. L’Organizzazione mondiale della sanità definisce la farmacovigilanza come la scienza e le attività relative all’identificazione, valutazione, comprensione e prevenzione delle reazioni avverse o di altri problemi collegati ai farmaci.

Farmaci, terapie e vaccini sono strumenti fondamentali di prevenzione e cura, e possono essere autorizzati e utilizzati solo dopo una rigorosa sperimentazione clinica. Tuttavia, ogni preparato può dare effetti collaterali, indesiderati o inaspettati. In alcuni casi tali effetti emergono solo dopo che i composti sono entrati in commercio e sono stati utilizzati per un certo periodo di tempo, in una popolazione dalle caratteristiche più varie ed eterogenee rispetto a quella che ha partecipato agli studi clinici. In altre parole, l’assunzione di qualsiasi farmaco comporta dei rischi, che ci assumiamo (più o meno consapevolmente) a fronte dei molto maggiori benefici che ne derivano. Può succedere anche quando, per esempio, per farci passare il mal di testa assumiamo un antidolorifico, o quando, per evitare gravidanze indesiderate, ricorriamo alla pillola anticoncezionale.

Tra gli obiettivi della farmacovigilanza vi sono l’identificazione delle reazioni avverse non emerse negli studi clinici e l’approfondimento delle conoscenze su quelle già note. A questo scopo, le agenzie che si occupano di farmacosorveglianza cercano anche di individuare i fattori di rischio che possano rendere più probabile il manifestarsi di reazioni avverse, raccogliendo informazioni utili a valutare il profilo di rischio e beneficio dei medicinali, in modo da migliorare la cura e la sicurezza di chi assume tali preparati.

È importante chiarire che per reazione avversa si intende una reazione sensibilmente nociva e non intenzionale, conseguente all’uso di un farmaco, mentre è un evento avverso qualsiasi fenomeno clinico spiacevole che si riscontra durante un trattamento farmacologico, ma che non è necessariamente causato dall’assunzione del farmaco in questione. L’attività di farmacovigilanza serve soprattutto a stabilire se un evento avverso è anche una reazione avversa, ovvero una reazione associata in modo causale al farmaco o al preparato. In questo modo le autorità regolatorie (come l’Ema in Europa, in parte l’AIFA in Italia, e l’Fda negli Stati Uniti) possono verificare la sicurezza di farmaci e vaccini, confermando quanto è stato osservato negli studi precedenti all’autorizzazione o, eventualmente, identificando potenziali reazioni avverse, soprattutto se rare o molto rare.

Quando è nata l’attività di farmacovigilanza

 Gli studi degli eventi indesiderati che si manifestano dopo la commercializzazione di un farmaco hanno avuto inizio già nell’Ottocento, ma nella seconda metà del secolo scorso hanno subito un’importante accelerazione. In particolare dopo il caso della talidomide che, di fatto, ha dato avvio alla sorveglianza sistematica dei medicinali in commercio.

Utilizzato in alcuni Paesi europei dal 1956, il farmaco veniva prescritto come sedativo, ipnotico e antinausea per disturbi come raffreddore, tosse, nevralgie, emicrania, ed era particolarmente indicato per gestanti e mamme in allattamento. Nel 1961 fu segnalato un aumento di casi di focomelia, cioè alterazioni congenite dello sviluppo degli arti. Fu un pediatra australiano, W.G. McBride, ad avanzare per primo l’ipotesi di una correlazione tra l’assunzione di talidomide e le anomalie congenite. Accertato che fosse proprio il farmaco il responsabile di gravi malformazioni in circa 10.000 bambini nati da donne che lo avevano assunto in gravidanza, venne presto ritirato in tutti i Paesi dove era in commercio.

Questa tragica vicenda ha innescato l’adozione di una serie di misure e interventi al fine di promuovere una maggiore sicurezza dei farmaci, sia durante la sperimentazione, sia quando il medicinale viene somministrato alla popolazione. Nel 1968, per esempio, l’Oms ha istituito il Program on International Drug Monitoring (al quale attualmente aderiscono 145 paesi) con lo scopo di centralizzare i dati sulle reazioni avverse e favorire il monitoraggio internazionale dei farmaci. Monitoraggio che oggi si avvale anche di VigiAccess, un’applicazione lanciata dall’Oms nel 2015 per incoraggiare la segnalazione degli effetti avversi dei medicinali e favorire l’accesso alle informazioni.

La farmacovigilanza in pratica consente di completare il profilo di efficacia e sicurezza di un farmaco, fornendo dati ulteriori rispetto a quelli raccolti nelle sperimentazioni cliniche. Si tratta perlopiù degli effetti a lungo termine e delle eventuali reazioni avverse segnalate quando l’uso riguarda una popolazione ben più estesa di quella sperimentale. A volte la farmacovigilanza consente anche di far emergere nuove indicazioni terapeutiche: per esempio, proprio grazie alla farmacovigilanza, oggi sappiamo che il sulfinpirazone è utile al trattamento delle cardiopatie o che la fenitoina può funzionare per il controllo delle aritmie.

La farmacovigilanza permette anche di sospendere o ritirare un farmaco quando i rischi superano i benefici. Nel 2001 per esempio la cerivastatina, per il controllo del colesterolo, è stata ritirata a causa di numerosi casi di miopatie con rabdomiolisi, anche letali, associati all’assunzione di questo medicinale . Stessa sorte è toccata, nel 2004, a medicinali a base di rofecoxib, che causavano un aumentato rischio di eventi cardiovascolari gravi. Nel 2010, lo stesso è successo ai medicinali contenenti rosiglitazone, in seguito a un aumento di eventi cardiovascolari nei pazienti trattati; e, nel 2019, al fenspiride, un farmaco che veniva impiegato per alleviare la tosse causata da malattie polmonari.

Un farmaco viene ritirato solo dopo che le indagini e le valutazioni delle agenzie regolatorie indicano tale soluzione come la più appropriata. In Europa sono vincolanti le decisioni in merito dell’Ema, cui competono sia l’autorizzazione al commercio di un farmaco sia l’eventuale suo ritiro dal mercato. Anche se, come capitato nel caso dei vaccini anti-Covid, un singolo Paese può sospendere l’uso di un medicinale o limitarne l’uso solo a persone in determinate fasce di età o con altre caratteristiche.

A tal proposito possiamo ricordare la sospensione per via precauzionale del vaccino antinfluenzale Fluad, decisa dall’Aifa nel 2014, dopo alcune morti sospette nelle quarantotto ore successive alla somministrazione. Le verifiche dell’Ema non accertarono alcuna correlazione e “dopo un’attenta valutazione di tutte le evidenze disponibili, il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza riunito presso l’Agenzia europea dei medicinali a Londra, ha concluso che non esiste alcun nesso causale tra i vaccini antinfluenzali Fluad e gli eventi avversi segnalati in questi giorni” riferì l’allora presidente dell’Aifa Pecorelli, sottolineando l’importanza e l’urgenza di “ripristinare un clima di fiducia e serenità rispetto alla vaccinazione antinfluenzale”. Fiducia che era però stata evidentemente scalfita, come illustrato in questo articolo dedicato al caso Fluad in Italia.

La farmacovigilanza in Italia

In Europa la Direttiva 2010/84/UE, recepita in Italia con il Decreto Ministeriale del 30 aprile 2015, è attualmente la normativa di riferimento per le attività di farmacovigilanza.

Nel nostro Paese, a gestire la raccolta, la gestione e l’analisi delle segnalazioni di sospette reazioni avverse ai farmaci è la Rete nazionale di farmacovigilanza, connessa alla banca dati europea coordinata dall’Ema (chiamata EudraVigilance) e al database mondiale dell’Oms, gestito dall’Uppsala Monitoring Centre.

Al fine di identificare precocemente sospetti di reazioni avverse, chiunque può segnalare una sospetta reazione avversa al farmaco al responsabile di farmacovigilanza della propria AST o dell’Azienda ospedaliera di riferimento o direttamente online sul sito www.vigifarmaco.it. Si tratta insomma di un sistema aperto, dinamico, cui tutti (professionisti della sanità, pazienti, genitori, cittadini) possono inviare le proprie segnalazioni contribuendo al monitoraggio dell’uso sicuro dei medicinali. Tutte le segnalazioni confluiscono poi nella Rete nazionale di farmacovigilanza dell’Aifa. Come spiegato da Aifa, un ampio numero di segnalazioni non implica necessariamente una maggiore pericolosità di un vaccino o di un farmaco, bensì è anche indice della capacità del sistema di farmacovigilanza di monitorare la situazione.

Perché segnalare eventuali eventi avversi? La segnalazione spontanea è importante perché permette di sorvegliare tutti i medicinali disponibili in commercio, in tutte le categorie di pazienti, e fornire segnalazioni precoci su possibili reazioni insolite o non note, anche se rare. Ogni segnalazione viene analizzata per valutare che effettivamente l’evento avverso sia conseguente all’uso del farmaco o alla somministrazione del vaccino. Se, per esempio, dopo la somministrazione di un farmaco o di un vaccino sono segnalati eventi avversi in numero pari o inferiore o al numero atteso di casi per quell’evento (casi cioè che si sarebbero verificati indipendentemente dall’uso di tale farmaco), allora l’associazione con il farmaco è improbabile o verosimilmente casuale. Quando invece il numero di segnalazioni è superiore all’atteso, allora l’associazione è potenzialmente causale. Ma per valutare se davvero esiste un nesso di causa ed effetto, è necessaria una valutazione clinica di ciascun caso. In altre parole, come spiegato da Aifa, tutte le segnalazioni di sospette reazioni avverse raccolte tramite il sistema della segnalazione sono sottoposte a costante e continuo monitoraggio. Lo scopo è identificare eventuali segnali di allarme e procedere con i dovuti accertamenti e attuare le appropriate misure di minimizzazione del rischio.