Vedere il genoma tutto insieme in alta risoluzione

Per comprendere meglio numerosi meccanismi biologici e progredire nella ricerca medica è utile poter osservare il DNA in alta risoluzione, soffermandoci sulla sua struttura e sui diversi modi con cui interviene nei processi chiave degli organismi. Ecco perché stiamo cercando di ottenere l’imaging completo, in super risoluzione, del genoma non solo umano e quali sono i benefici che potremo ricavarne.

Scrutare il genoma più da vicino e con una risoluzione sempre più alta è una delle grandi sfide che gli scienziati stanno affrontando per fare chiarezza su ciò che ancora ci sfugge delle sue funzioni. Conoscerne con maggiore precisione le dinamiche e i cambiamenti, infatti, significherebbe anche poter forse identificare l’origine di un gran numero di disfunzioni e malattie ancora poco comprese.

Malgrado i notevolissimi progressi degli ultimi decenni, le questioni biologiche irrisolte che girano attorno al genoma umano sono parecchie. Per esempio, occorre riuscire a definire nel dettaglio la sequenza completa dei nucleotidi che lo compongono, in tutte le loro possibili combinazioni, affinché sia davvero possibile averne una visione in alta risoluzione. Quindi, l’obiettivo principale in vista dei prossimi traguardi è arrivare a una conoscenza puntuale del patrimonio genetico di ogni singolo individuo, monitorandone anche la dinamica temporale.

Una visione d’insieme sul genoma

In termini molto semplici, il genoma contiene le istruzioni per molto di ciò che costituisce un organismo, dalla sua costruzione al suo sviluppo, fino al suo mantenimento. Nel DNA si trovano infatti le “ricette” per tutte le proteine necessarie alla vita, che sono anche responsabili di tutte le funzioni essenziali di un organismo. La struttura del genoma non solo umano è imprescindibile anche per il corretto funzionamento dei vari apparati corporei, e dunque per il mantenimento di un buono stato di salute generale.

Dal punto di vista scientifico, è interessante analizzare il comportamento del genoma soprattutto durante alcune fasi specifiche della vita. Per esempio si può osservare come le diverse coppie di nucleotidi si piegano e si impacchettano, o studiare in che modo, al momento della riproduzione, il genoma materno si combina con quello paterno, e cosa accade invece quando qualcosa va storto e si manifestano disfunzioni di vario tipo, che possono determinare le cosiddette malattie genetiche.

Oggi è già possibile analizzare il genoma e studiare nel dettaglio i vari geni che lo compongono, ma le tecnologie a disposizione ci permettono di esaminarne solo una piccola parte per volta, pari a circa l’1 per cento del totale. Come è facile intuire, in queste condizioni abbiamo solo una visione parziale e limitata del genoma ed è impossibile cogliere le correlazioni fra alcuni eventi che potrebbero spiegare più nel dettaglio fenomeni quali la formazione e lo sviluppo dell’embrione, oppure l’insorgenza di una malattia genetica. Insomma, studiare il DNA un pezzettino alla volta può permettere di ottenere certi risultati, ma un’analisi completa e simultanea di tutto il genoma potrebbe riservare molte sorprese.

Dieci milioni di euro d’investimenti per il prossimo lustro

Per portare avanti gli studi sul genoma umano, garantendo una qualità di imaging innovativa e completa, i Centers of Excellence in Genomic Science dei National Institutes of Health statunitensi hanno fornito un’importante finanziamento a quattro gruppi di ricercatori e scienziati di fama internazionale in diverse parti del mondo. Ogni squadra di ricerca ha un proprio leader e obiettivi di ricerca differenti: Ting Wu alla Harvard Medical School, Nicola Neretti alla Brown University, Erez Lieberman Aiden al Baylor College of Medicine e Marc Marti-Renom al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (Center for Genomic Regulation) a Barcellona. Il finanziamento durerà fino al 2026 e garantirà un fondo complessivo di 11,2 milioni di dollari, pari a circa 9,7 milioni di euro, destinato alla ricerca e allo sviluppo di nuove tecnologie di imaging del genoma umano.

Il miglioramento delle tecnologie negli ultimi tempi ha già permesso di ottenere risultati di grande rilevanza, ma nel corso degli anni Venti si spera di poter fare molto di più e giungere al cosiddetto imaging a super risoluzione, ossia alla visione dell’intero genoma in maniera integrata anziché come giustapposizione di singoli elementi. Ciascun gruppo di ricerca offre una competenza unica e complementare a quella degli altri, spaziando dalla genetica e dalla genomica fino alla meccanica cromosomica, dall’imaging a super risoluzione fino alla modellazione basata su polimeri.

Già oggi sono operativi sistemi legati a tecnologie che offrono un’ottima risoluzione, e nuovi metodi computazionali in grado di generare e sfruttare informazioni più dettagliate e specifiche, fino a pochi anni fa irraggiungibili. L’obiettivo finale, che è appunto la messa a punto di una strumentazione capace di farci osservare l’intero genoma contemporaneamente, resta però lontano.

I vantaggi della super risoluzione

Una tecnologia potenziata per lo studio del genoma potrà verosimilmente rivelare una serie di informazioni inedite nella letteratura scientifica, in grado di spiegare più nel dettaglio alcuni fenomeni oggi poco conosciuti. La stesso Wu ha spiegato che il processo della divisione cellulare che avviene per esempio nella riproduzione (lo stesso che, almeno nei suoi passaggi fondamentali, si insegna alle scuole medie e superiori) è estremamente complesso e articolato quando si restringe il campo alla scala delle singole basi azotate, tanto che solo una visione all’unisono consentirà forse di giungere a una conoscenza completa del processo.

Inoltre, sarà possibile studiare fenomeni come errori di appaiamento e di ricombinazione tra cromosomi che comportano duplicazioni, delezioni, traslocazioni e inversioni di materiale genetico, le cui conseguenze possono essere malattie ereditarie, tumori e altre patologie. Un aspetto da non sottovalutare sono pure le malattie di origine virale che hanno uno stretto legame con il genoma umano: per esempio, quando il virus dell’HIV infetta una cellula umana, trascrive una copia del proprio materiale genetico, fatto di RNA, in DNA e lo inserisce all’interno del DNA cellulare, causando rotture e mutamenti nel genoma e una catena di eventi nefasti ancora poco chiari.

Comprendere nel dettaglio cosa accade quando qualcosa va storto è fondamentale per contrastare tali alterazioni e per definire strategie cliniche o farmacologiche in grado di attenuarne le eventuali ripercussioni sulla salute.

Ulteriori aspetti da chiarire sono, per esempio, le sequenze ripetute di DNA, che sappiamo costituire circa la metà del genoma umano, ma di cui non conosciamo ancora l’utilità. Inoltre è da approfondire il cosiddetto imprinting genitoriale, e le patologie che derivano da una sua regolazione errata (come per esempio la sindrome di Prader-Willi); o anche il ruolo dei cromosomi omologhi nello sviluppo e nella progressione di una certa malattia.