Come sono fatti i vaccini a RNA?

Ne abbiamo sentito molto parlare come efficaci strumenti di prevenzione di Covid-19, ma la medesima tecnologia potrebbe servire anche contro i tumori. Vediamo da vicino di che cosa si tratta e qual è il potenziale in medicina.

“Messaggeri di speranza”: così la rivista Nature Biotecnology ha definito i vaccini a mRNA, o RNA messaggero, messi a punto da BioNTech/Pfizer e Moderna e approvati per uso d’emergenza contro la pandemia di Covid-19. Si tratta di preparati che verosimilmente segnano l’inizio di una nuova era per l’intera medicina e non solo per la vaccinologia.

Dietro questi vaccini c’è infatti una tecnologia innovativa. A differenza dei vaccini di concezione precedente, essi non contengono il virus (attenuato o inattivato), né le sue proteine (purificate), ma soltanto un frammento di mRNA sintetico. Tale frammento contiene le istruzioni utili alle cellule umane per costruire copie di una porzione della cosiddetta proteina “spike”, quella che il virus Sars-Cov-2 usa come uncino per agganciarsi alle nostre cellule e penetrarvi per poi moltiplicarsi. Sfruttato il processo con cui le nostre cellule producono le proteine, questi vaccini di nuova generazione riescono a stimolare le difese del nostro sistema immunitario.

Cos’è l’RNA messaggero

Se il DNA, che si trova nel nucleo della cellula, è il libretto di istruzioni per assemblare e far funzionare il nostro organismo, l’RNA ne è il suo messaggero. In pratica, un pezzo di mRNA è la molecola che dice alle cellule cosa costruire, sulla base dello stampo di DNA di cui è una sorta di parziale “fotocopia usa e getta”. L’mRNA è detto messaggero proprio perché veicola le istruzioni copiate dal DNA, nel nucleo, ai ribosomi nel citoplasma. I ribosomi sono una componente delle fabbriche dove la cellula assembla le proteine. È qui, dunque, che le informazioni genetiche presenti nel DNA vengono tradotte in quelle straordinarie macchine molecolari che formano le componenti proteiche, per dire, dei muscoli, delle reazioni chimiche e della maggior parte delle funzioni vitali dell’organismo.

Una volta assolto il suo compito, la “fotocopia” può essere buttata, ed è infatti quello che succede alla molecola di RNA messaggero: viene degradata da alcuni enzimi. Alla stessa sorte va incontro l’mRNA introdotto con il vaccino.

Il frammento di mRNA sintetico che si trova nel vaccino è stato realizzato in laboratorio dove è anche stato avvolto in una capsula lipidica, al fine di permetterne l’ingresso nelle cellule. Una volta penetrato dentro una cellula, istruisce il macchinario di sintesi a produrre copie della porzione di proteina spike, che viene assemblata dai ribosomi. Questa è per noi innocua perché è solo una piccola parte del virus, non in grado di provocare la malattia.  È però sufficiente a innescare la risposta immunitaria: riconoscendola come estranea, il sistema immunitario attiva infatti le opportune difese, tramite la produzione di anticorpi e di cellule T.

In altre parole, il riconoscimento delle proteine spike fa “scattare l’allarme” in modo che il nostro sistema immunitario, in caso di futuri incontri ravvicinati con il coronavirus, sia già pronto a impedirne l’ingresso nelle cellule. Come già detto in precedenza, il frammento di mRNA sintetico introdotto con il vaccino non rimane a lungo nell’organismo, ma si degrada poco dopo la vaccinazione, una volta prodotta la proteina spike.

Il frutto di trent’anni di ricerca

Dietro questo risultato straordinario – una corsa contro il tempo che, in meno di un anno, ha portato allo sviluppo dei primi vaccini contro SARS-CoV-2 – ci sono almeno tre decenni di ricerche. I primi studi che hanno indicato la possibilità di attivare l’espressione di proteine in cellule di topo e di indurre l’immunità cellulare introducendo mRNA estraneo risalgono agli anni Novanta. Ma a lungo l’eventualità di sviluppare vaccini mRNA è stata accompagnata da un diffuso scetticismo a causa sia delle reazioni infiammatorie innescate dall’mRNA, sia della nota instabilità dell’mRNA che viene facilmente degradato dagli enzimi cellulari.

Il punto di svolta, come ricorda anche il sopraccitato editoriale di Nature Biotechnology, è avvenuto nel 2005, quando un gruppo dell’Università della Pennsylvania ha dimostrato la possibilità di inibire la forte reazione immunitaria, grazie all’uso di nucleotidi sintetici modificati, trovando così una soluzione per quello che costituiva uno dei “talloni di Achille” dell’uso della tecnologia a mRNA. Tra i ricercatori che hanno contribuito alla scoperta, la biochimica Katalin Kariko, attuale vicepresidente di BioNTech.

Tuttavia, c’era ancora da superare il problema della vulnerabilità dell’mRNA alle difese naturali dell’organismo, che potevano distruggere la molecola prima che raggiungesse le sue cellule bersaglio. Proprio per questo, dopo aver valutato diversi sistemi di rilascio, l’mRNA sintetico nei vaccini contro Covid-19 si trova incapsulato in nanoparticelle lipidiche che ne aumentano la stabilità.

Una nuova frontiera

Oggi la tecnologia dei vaccini a mRNA è considerata un metodo promettente per lo sviluppo su larga scala, rapido e relativamente economico, di nuovi preparati di questo tipo e, più in generale, di nuovi farmaci. Si punta infatti a creare, attraverso un processo standardizzato, mRNA sintetico per istruire le cellule a produrre quelle proteine che, se mancanti o mal funzionanti, possono causare malattie. Per questo potrebbe essere sufficiente variare di volta in volta la sequenza di mRNA da introdurre nelle cellule per indurle a produrre la proteina desiderata.

Per SARS-CoV-2, i tempi sono stati da record: una volta nota la sequenza genetica del virus, le società Moderna e BioNTech sono riuscita a creare il prototipo del loro vaccino in circa sei settimane.

È iniziata dunque una nuova era per la produzione di vaccini, ma la versatilità di questa tecnologia potrebbe permettere di sviluppare strumenti all’avanguardia capaci di attivare il sistema immunitario contro diverse malattie. Oncologiche, soprattutto, ma non solo. Si spera di riuscire presto a mettere a punto anticorpi per combattere le infezioni, enzimi per curare malattie rare o fattori di crescita per riparare il tessuto cardiaco danneggiato.

Nell’ambito del progetto Merit (che sta per “Mutanome engineered RNA immuno-therapy”), BioNTech sta lavorando per mettere a punto vaccini terapeutici personalizzati per il trattamento del cancro al seno che, basandosi sulla tecnologia dell’RNA messaggero, addestrino il sistema immunitario a eliminare le cellule cancerogene. E sono in sperimentazione clinica i primi farmaci a base di mRNA per il trattamento del melanoma.

Moderna, dal canto suo, prosegue la sperimentazione di vaccini a RNA messaggero contro il citomegalovirus, per prevenire l’infezione congenita e ridurre le malattie associate nei pazienti sottoposti a trapianto. Un buon sistema immunitario è infatti in grado di tenere sotto controllo questo virus (appartenente alla famiglia degli Herpesvirus), ma l’infezione può portare a gravi complicanze nelle persone immunodepresse e danni permanenti se contratta durante la gravidanza e trasmessa al feto.