Scoprire nuovi antibiotici con l’intelligenza artificiale

Individuare nuovi antibiotici è un processo lento e complesso, per motivi scientifici, economici e regolatori. Ma è possibile che l’intelligenza artificiale possa essere d’aiuto, come hanno mostrato diverse recenti ricerche.

Oggi è difficile che consideriamo una tonsillite o una bronchite pericolose, salvo situazioni particolari. È stata soprattutto la diffusione degli antibiotici, a partire da metà Novecento, a rendere facilmente e rapidamente curabili molte infezioni batteriche che prima erano spesso mortali. Gli antibiotici hanno anche permesso di effettuare in sicurezza molte procedure mediche salvavita, inclusi i trapianti di organi e alcune terapie antitumorali, evitando il rischio di infezioni. Ma i batteri possono velocemente sviluppare e trasmettere ad altri batteri (anche di altre specie) la capacità di sopravvivere agli antibiotici. Il fenomeno, noto come antibiotico resistenza o resistenza antimicrobica, è un problema globale che si sta aggravando e richiede azioni incisive, dal miglioramento della prevenzione all’individuazione di nuove terapie. Peccato che scoprire nuovi antibiotici sia molto complesso e denso di difficoltà. I risultati di numerosi articoli recenti, di cui due pubblicati sulle riviste Nature e Nature Machine Intelligence, suggeriscono che l’intelligenza artificiale può aiutare a superare alcuni ostacoli al fine di trovare nuovi potenziali antibiotici.

La complessa strada verso i nuovi antibiotici

Il periodo d’oro della ricerca sugli antibiotici è stato tra la seconda metà degli anni Quaranta e gli anni Sessanta: in quest’epoca i ricercatori hanno scoperto circa la metà degli antibiotici ancora oggi in uso. Ma da decenni i risultati scarseggiano. Innanzitutto, a causa di difficoltà scientifiche: spesso i tentativi di trovare nuove molecole sicure ed efficaci falliscono. Nelle prove di laboratorio e cliniche, solo il 3-6 per cento circa dei nuovi antibiotici supera i requisiti di sicurezza ed efficacia necessari a ricevere le approvazioni da parte degli enti regolatori che permettono di arrivare sul mercato e ai pazienti. Ma per ogni nuovo farmaco i primi ceppi resistenti compaiono dopo soli 2-3 anni, in particolare se il composto somiglia dal punto di vista chimico ad altri contro i quali sono già presenti batteri resistenti. Così, l’efficacia dell’antibiotico scema piuttosto velocemente. Soprattutto considerando i tempi richiesti dai processi regolatori: per individuare, sperimentare e far approvare un farmaco spesso occorrono oltre 10-15 anni.

Peraltro, questo percorso è molto costoso, al punto che le piccole e medie aziende farmaceutiche che finanziano questa ricerca in alcuni casi sono costrette a interrompere le sperimentazioni. In questo calcolo economico le aziende considerano anche il prezzo di questi farmaci, solitamente non molto alto, e il fatto che il consumo è limitato, dato che gli antibiotici per curare un’infezione si assumono in genere una volta per pochi giorni. Insomma, per le aziende il business degli antibiotici è poco appetibile dal punto di vista economico, a meno che non ci siano incentivi da parte di governi ed enti internazionali in difesa della salute pubblica.

L’emergenza costituita dalla resistenza antimicrobica non permette però di restare in attesa. Alcuni scienziati sono impegnati nella ricerca di alternative agli antibiotici per curare le infezioni, per esempio degli anticorpi monoclonali, enzimi o virus (si tratta dei batteriofagi, che, come suggerisce il nome, “mangiano” o, più precisamente, infettano e uccidono i batteri). Avere a disposizione quante più armi possibile contro le infezioni è sicuramente utile in questa situazione così critica. Ma lo sviluppo di nuovi antibiotici resta una sfida essenziale, su cui numerosi enti e istituzioni stanno investendo, anche se i fondi non sono mai sufficienti. Anche per questo, nella ricerca di nuovi potenziali antibiotici e in modi per individuare le molecole più sicure ed efficaci occorre maggiore rapidità. Gli approcci di intelligenza artificiale potrebbero essere di aiuto in questo senso.

L’intelligenza artificiale per individuare le molecole giuste

Grazie ai sistemi di intelligenza artificiale, i ricercatori potrebbero riuscire a indagare molto rapidamente milioni di strutture di molecole già note e suggerire se possano essere utili come antibiotici. È quello che ha verificato, per esempio, un gruppo internazionale di 23 ricercatori che ha recentemente pubblicato i propri risultati in un articolo sulla rivista Nature. Utilizzando delle reti neurali, insiemi di elementi informatici interconnessi tra loro che simulano il funzionamento del sistema nervoso, gli scienziati hanno analizzato oltre 12 milioni di molecole per provare a scoprire nuove classi di antibiotici, con risultati molto promettenti.

Innanzitutto, il gruppo di ricerca ha sottoposto all’intelligenza artificiale le strutture di 39.312 composti con caratteristiche note, affinché “apprendesse” a distinguere quelli con attività antibiotica e quelli tossici per le cellule umane. Quindi, i ricercatori hanno dato “in pasto” all’intelligenza artificiale oltre 12 milioni di composti da analizzare. A “superare le prove”, mostrando una possibile attività antibiotica e una bassa tossicità, sono state 283 molecole, meno dello 0,003 per cento di quelle valutate. Quindi, il gruppo di ricerca ha sperimentato questi composti in cellule in coltura e in animali di laboratorio. Due di essi, appartenenti alla stessa classe di antibiotici, hanno dimostrato di avere funzione antimicrobica contro alcuni ceppi di batteri che non rispondevano più ad alcuni antibiotici esistenti. Si trattava dello stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA dall’inglese methicillin-resistant Staphylococcus aureus), tra i batteri che causano più infezioni ospedaliere difficili da trattare, e degli enterococchi resistenti alla vancomicina. Le analisi delle strutture di queste molecole mostrano che potrebbero essere utili anche contro altri tipi di batteri difficili da eradicare.

Anche se occorrono ulteriori studi per verificare la sicurezza e l’efficacia di queste molecole, i risultati sono promettenti perché suggeriscono che il metodo possa aiutare a identificare nuovi antibiotici. Peraltro, il sistema di intelligenza artificiale utilizzato è spiegabile, ovvero è possibile capirne e documentarne i “ragionamenti”. Solitamente non è possibile seguire né ricostruire i processi che sottendono alle decisioni delle intelligenze artificiali. In questo caso, i ricercatori hanno utilizzato delle reti neurali a grafo (in inglese “graph neural networks”), ovvero un sistema di apprendimento che opera sui grafi, rappresentazioni di dati raggruppati secondo determinati criteri. In questo caso, per esempio, il sistema indicava la probabilità che una molecola fosse un potenziale antibiotico e il possibile grado di tossicità in base agli atomi e ai tipi di legami chimici presenti in ogni composto. In tal modo, oltre a utilizzare l’intelligenza artificiale per selezionare i composti, i ricercatori potrebbero anche imparare da essa approcci inediti per esplorare nuove molecole potenzialmente utili contro i batteri.

Progettare nuovi antibiotici con l’IA generativa

Alcuni ricercatori della Stanford University di Pasadena, in California, hanno stimato che il numero di molecole potenzialmente sfruttabili come farmaci possa essere 10⁶⁰, 10 seguito da 60 zeri: diversi milioni di volte il numero di stelle presenti nell’universo. Anche per questo è possibile che molecole di struttura e funzioni del tutto inedite possano aiutarci a individuare possibili antibiotici completamente nuovi. È quello che hanno verificato alcuni ricercatori, che hanno raccontato i propri risultati in un articolo pubblicato su Nature Machine Intelligence a marzo 2024.

Il gruppo di ricerca statunitense ha sviluppato un modello di intelligenza artificiale generativa, chiamato SyntheMol, in grado di progettare nuove molecole fornendo anche le “istruzioni” per sintetizzarle in laboratorio. I ricercatori hanno allenato l’intelligenza artificiale a realizzare potenziali antibiotici partendo da circa 132.000 “pezzetti” di molecole e 13 reazioni chimiche. In particolare, gli scienziati hanno dato al sistema la struttura di alcune molecole che hanno azione antibiotica contro Acinetobacter baumannii, un batterio che causa infezioni come polmoniti e meningiti ed è considerato uno dei microbi resistenti agli antibiotici più pericolosi al mondo. SyntheMol, in meno di 9 ore, ha generato circa 25.000 possibili antibiotici contro questo batterio, con le relative “ricette” per sintetizzarli.

I ricercatori hanno quindi allenato un altro sistema di intelligenza artificiale a valutare la possibile tossicità di queste molecole e hanno preso in considerazione solo quelle più dissimili da altri antibiotici già utilizzati e per cui alcuni ceppi sono già resistenti. Hanno poi sintetizzato e analizzato in laboratorio 58 molecole. Di queste, come emerge dai risultati dello studio, lo strumento risulta aver identificato ben 6 molecole che potrebbero fungere da antibiotici efficaci contro Acinetobacter baumannii e batteri simili.

Risorse per il futuro

Secondo l’OMS, entro il 2050 questo problema potrebbe causare 10 milioni di morti all’anno a livello mondiale. Se i risultati degli studi con l’intelligenza artificiale applicata alla ricerca dei nuovi antibiotici saranno confermati, individuare nuovi potenziali farmaci potrebbe diventare più rapido e aiutare a fronteggiare il fenomeno.

Sistemi come questi potrebbero, peraltro, aiutare a individuare e valutare anche altri tipi di farmaci, inclusi quelli antitumorali.