È stato sequenziato il cromosoma Y

Alcuni scienziati sono riusciti a completare la lettura della sequenza genetica completa del cromosoma Y, per cui sono stati necessari molti anni di ricerche. Si apre ora la possibilità di comprendere problemi genetici anche molto antichi. Perché è stato così difficile? E quali nuove prospettive sul fronte della medicina e in altri ambiti di studio?

Per secoli il cromosoma Y è stato considerato, dagli esperti, la “materia oscura” della genetica umana. I cromosomi sono le strutture sulle quali il DNA di ciascun individuo è avviluppato su se stesso e su alcune proteine. Ne abbiamo 23 coppie all’interno del nucleo di ogni cellula. Mentre le sequenze pressoché complete del DNA di tutti gli altri cromosomi sono state più semplici da ottenere, più di metà dell’Y, il più piccolo dei cromosomi umani, è rimasto per molto tempo un territorio sconosciuto. La sua struttura fisica è stata infatti a lungo inaccessibile con gli strumenti a disposizione degli scienziati.

Solo nel 2023 anche questo pezzo del genoma umano è entrato a far parte dei cromosomi interamente sequenziati, con implicazioni importanti in medicina e biologia. Un gruppo di ricerca internazionale è infatti riuscito a riempire il vuoto di informazioni riguardante oltre il 50 per cento della sua lunghezza. Gli studiosi, membri del consorzio Telomere-to-Telomere (T2T) sostenuto dal National Human Genome Research Institute statunitense di Bethesda, Maryland, hanno reso noti i risultati di questo primo, storico, sequenziamento il 23 agosto 2023, in un articolo pubblicato sulla rivista Nature.

Lo stesso giorno e sulla stessa rivista un altro gruppo di scienziati coordinato dal Jackson Laboratory for Genomic Medicine a Farmington, in Connecticut, e dal Center for Human Genetics della Clemson University a Greenwood, in South Carolina, ha pubblicato il resoconto di un’altra sfida riuscita: il sequenziamento dei cromosomi Y di 43 uomini provenienti da diverse regioni del mondo, che ha fornito una serie di indizi sulla variabilità di questa struttura nella popolazione.

Finalmente una lettura completa del cromosoma Y

Entriamo nel vivo dei due importanti studi. Il risultato del consorzio Telomere-to-Telomere (T2T) è la prima sequenza completa delle oltre 62 milioni di paia di basi che compongono un cromosoma Y umano. Nell’insieme, questi dati aggiungono più di 30 milioni di paia di nuove basi alla sequenza al riferimento del genoma umano e rivelano l’esistenza di 41 geni contenenti istruzioni per fabbricare proteine. Le nuove informazioni, raccolte a partire dal DNA di un unico individuo, permettono di descrivere nel dettaglio come sono organizzate le varie regioni del cromosoma Y e consentono di correggere alcuni errori di letture precedenti nelle porzioni già almeno in parte conosciute. La sequenza aggiornata appena pubblicata è condivisa con tutti gli scienziati che volessero conoscerla e segna l’inizio di una nuova era per lo studio della genetica umana (e non solo).

L’altra ricerca, che verteva sulla lettura completa di sequenze geniche ottenute da più individui non imparentati tra loro, mostra invece che sia la disposizione dei geni sia il loro numero possono essere altamente variabili da uomo a uomo. Nell’insieme, queste nuove conoscenze aprono alla possibilità di comprendere gli eventuali collegamenti tra la funzione di regioni complesse del genoma e precise caratteristiche personali, tra cui lo sviluppo di determinate malattie.

Perché solo adesso

Cosa ha reso così a lungo impenetrabile la sequenza del cromosoma Y umano? Il problema era la struttura altamente complessa e ripetitiva. Proviamo a capire perché con un parallelo con la scrittura di un testo. Se trascrivessimo un lungo discorso su un nastro di carta e lo spezzettassimo in molti frammenti, sarebbe complicatissimo rimetterlo insieme nell’ordine corretto, ma il filo del discorso che potremmo forse ricordare ci verrebbe in qualche modo in soccorso. Se invece sul nastro scrivessimo non un discorso sensato ma la stessa frase o frasi molto simili, ripetute a mo’ di copia e incolla centinaia o migliaia di volte di fila, ricucire i pezzi nell’esatta disposizione iniziale comporterebbe uno sforzo molto maggiore, con un ampio margine per numerosi fallimenti.

Quando gli scienziati sequenziano una parte del genoma, avviene qualcosa di simile: le tecnologie per il sequenziamento del DNA mettono a fuoco un breve segmento di materiale alla volta ed è a partire dall’analisi di questi frammenti, e dalle aree in cui si sovrappongono almeno in parte, che si risale all’intera sequenza. Se i frammenti sono unici, come nell’esempio del discorso, ripristinare l’intera sequenza è più semplice, ed è quello che avviene nella maggioranza delle porzioni degli altri cromosomi. Nel caso dell’Y gli studiosi si sono ritrovati per gran parte della struttura dinanzi a una vastissima quantità di frammenti riportanti le stesse frasi. Anche per questo motivo, prima di poter ricostruire l’intero puzzle di questo cromosoma si è dovuto attendere lo sviluppo di tecnologie che consentissero di lavorare con frammenti molto più lunghi. Con queste nuove tecniche, poter leggere e analizzare singolarmente un numero minore di sequenze ha offerto maggiori probabilità di riuscire a metterle in ordine nel modo corretto.

I ricercatori del T2T hanno spiegato che l’aspetto che ha messo più in difficoltà chi cercava di studiare il cromosoma Y era la presenza, su uno dei suoi bracci, di regioni estese di DNA satellite. Si tratta di un insieme di brevi sequenze non codificanti caratterizzate da estrema ripetitività e diverse da individuo a individuo. A complicare il tutto, vi è il fatto che due regioni satellite del cromosoma Y sono pure interconnesse tra loro. Ulteriore scoglio da superare sono state le lunghissime sequenze palindromiche. Si tratta di parti estese per oltre un milione di paia di basi e formate da due ripetizioni identiche ma invertite che possono essere adiacenti o ravvicinate. L’analisi di queste parti, prima del recente sviluppo di tecnologie innovative e più economiche, sarebbe stata anche eccessivamente laboriosa e costosa oltre che difficilissima. Il sequenziamento a lettura lunga, unito a nuovi metodi informatici avanzati per l’assemblaggio computazionale, ha permesso di capire la corretta successione delle sequenze.

Un nuovo sapere medico (e non solo)

Anche se i geni sul cromosoma Y non sono particolarmente numerosi, è comunque probabile che ci sia molto da imparare dalle sequenze appena acquisite, dato che potrebbero rivelare informazioni significative per la salute. Si aprono in particolare nuove possibilità di indagare più a fondo la fertilità maschile, dal momento che alcune regioni dell’Y sono implicate nella produzione degli spermatozoi.

Un altro aspetto curioso di questo cromosoma è che i suoi geni sembrano essere molto dinamici: cambiano in modo estremamente rapido e possono mostrare differenze significative tra un individuo e l’altro. Attraverso la nuova sequenza di riferimento e grazie alle tecniche di sequenziamento più avanzate, è oggi possibile approfondire anche questo fenomeno, che potrebbe avere un impatto, per esempio, sulla salute riproduttiva e nella fecondazione in vitro.

Più in generale, i ricercatori ora potranno verificare se e quali differenze a carico del cromosoma Y sono associate a patologie, tra cui quelle cardiache e alcuni tipi di cancro. Per i tumori della vescica e del colon retto, di recente si è osservato che nell’aggressività della malattia e nella risposta alle terapie sono implicati fattori proteici di rischio le cui istruzioni si trovano sul cromosoma Y. Vederci più chiaro potrebbe contribuire in modo significativo allo sviluppo di nuove opzioni di trattamento.

Andando oltre i risvolti medici, la possibilità di indagare sulle modifiche del cromosoma Y avvenute nel tempo, attraverso le generazioni e nei diversi gruppi etnici, potrebbe arricchire di episodi inediti la storia evolutiva della specie umana e delle sue popolazioni.

Un’altra ricaduta sorprendente del sequenziamento completo del cromosoma Y umano riguarda il mondo dei microbi. Infatti, gli scienziati hanno realizzato di recente che in molte ricerche precedenti il DNA di tale cromosoma era stato scambiato per materiale genetico di origine batterica, una contaminante comune dei campioni di tessuto umani. La buona notizia è che ora i microbiologi possono servirsi della sequenza aggiornata del cromosoma Y per rimuovere tali tracce dai genomi di riferimento delle varie specie batteriche, che, a questo punto, saranno più precisi.