Scoperte serendipiche – La nascita del Viagra

Nei laboratori del colosso farmaceutico Pfizer un trattamento per disturbi cardiovascolari in fase sperimentale mostrò un effetto del tutto inaspettato, dimostrandosi utile contro la disfunzione erettile. Ecco la storia della celebre pillola blu.

Oggi Pfizer fa rima con vaccino, per la precisione con uno di quelli a mRNA contro Covid-19 dal nome commerciale di Comirnaty (BNT162b2), sviluppato dalla multinazionale farmaceutica americana assieme alla azienda biotecnologica tedesca BioNTech. Prima della pandemia, invece, il prodotto mediaticamente più famoso del marchio Pfizer (nonché uno dei farmaci più conosciuti al mondo) era verosimilmente il citrato di sildenafil, ossia il farmaco conosciuto con il nome commerciale di Viagra. Approvato per l’uso negli esseri umani nel 1998, il citrato di sildenafil è stato il primo farmaco orale contro la disfunzione erettile (o impotenza), cioè l’incapacità di avere e mantenere l’erezione: un rimedio che ha avuto un impatto molto importante sulla qualità della vita di molte persone. E che ha alle spalle una storia molto particolare.

In principio fu il composto UK-92480

La storia del Viagra ha inizio nel Regno Unito, nel 1986. Nel laboratorio della Pfizer a Sandwich, nel Kent, un gruppo di scienziati era alla ricerca di nuovi farmaci contro l’angina, il dolore al petto dovuto alla scarsa ossigenazione del muscolo cardiaco. La strada scelta era quella dello sviluppo razionale: progettare e sintetizzare molecole in grado di agire su un preciso bersaglio e produrre l’effetto terapeutico desiderato grazie a specifiche caratteristiche biologiche e strutture chimico-fisiche.

In questo caso i farmacologi cercavano di inibire alcuni tipi di fosfodiesterasi, enzimi presente in diversi tessuti. Questo avrebbe permesso di rilassare, attraverso una serie di reazioni, i vasi sanguigni, così da ripristinare il normale apporto di sangue al muscolo cardiaco. Nel 1989 il team sintetizzò il composto UK-92480, che sulla carta, e dai risultati dei test in cellule in coltura e in animali di laboratorio, si presentava come un ottimo candidato per inibire gli enzimi. Non restava che sperimentarlo negli esseri umani.

Effetti collaterali

Le sperimentazioni cliniche nella specie umana cominciarono nel 1991. Il principio attivo UK-92480, che nel frattempo era stato battezzato sildenafil, si rivelò ben tollerato e gli effetti collaterali erano grossomodo quelli che gli scienziati si sarebbero aspettati da altri farmaci vasodilatatori (come per esempio mal di testa e vampate). Sildenafil però mostrò di essere metabolizzato rapidamente, un aspetto che ne complicava la posologia (ne sarebbero servite più dosi nel corso della giornata per mantenere l’effetto), e in più interagiva coi farmaci nitrati, una classe di medicinali piuttosto comune nelle prescrizioni per problemi cardiaci.

Il problema maggiore, però, fu che l’effetto terapeutico sull’angina, benché esistente, era molto modesto: per questo motivo Pfizer, nel 1993, si trovò a un passo dall’abbandonare gli studi sul farmaco. Nel corso di quell’estate però, al termine di una sperimentazione in cui venivano impiegate più dosi di sildenafil, nel gruppo di volontari fu segnalato un effetto a dir poco inusuale: erezioni più frequenti rispetto al normale durante la notte.

Come racconterà in seguito uno dei ricercatori responsabili del progetto, il chimico David Brown, fu quello il momento della svolta. Anche se non tutti erano ottimisti, Brown ebbe un’intuizione, su cui si impuntò al punto da riuscire a farsi finanziare una sperimentazione completamente nuova: non più per il trattamento dell’angina, bensì della disfunzione erettile. Il meccanismo dell’erezione prevede che, in seguito a uno stimolo, si rilassi la muscolatura liscia del pene: questo permette al sangue di irrorare il muscolo e gonfiare il tessuto, causando l’erezione. Per Brown era del tutto possibile che Sildenafil, sempre attraverso l’inibizione dell’enzima, determinasse quell’effetto, nonostante fosse stato pensato per agire in un altro distretto del corpo.

Quella sperimentazione clinica, come pure le successive, dimostrarono che il sildenafil era molto efficace contro l’impotenza. Fino ad allora il trattamento più avanzato contro la disfunzione erettile prevedeva iniezioni di vasodilatatori direttamente nel pene: un trattamento non confortevole né pratica, oltre che potenzialmente pericolosa. Sildenafil, invece, poteva essere assunto in forma di pillola. Nel 1997, dopo averne studiato gli effetti in quasi 5.000 volontari, Pfizer chiese l’autorizzazione all’immissione in commercio alla Food and Drug Administration (Fda), l’ente statunitense che regolamenta i medicinali. Un anno dopo, col nome commerciale di Viagra, il farmaco era in vendita sotto forma di compresse romboidali di colore blu.

La rivoluzione della “pillola blu”

Il lancio del Viagra non passò di certo inosservato, in parte anche per il contributo del marketing di Pfizer, che scelse come testimonial del medicinale Bob Dole, un famoso senatore americano (scomparso nel dicembre 2021 all’età di 98 anni) che era anche stato candidato alla Casa Bianca. Da protagonista di uno spot televisivo, Dole spiegava che l’impotenza era uno degli effetti collaterali dell’intervento chirurgico a cui si era dovuto sottoporre per trattare un tumore alla prostata, invitando tutti gli americani che soffrivano di disfunzione erettile a parlarne e a cercare aiuto. Nelle interviste rilasciate in quel periodo il senatore raccontava di aver provato e apprezzato personalmente gli effetti del Viagra. Il risultato fu che tutti – ma proprio tutti – iniziarono a parlare della miracolosa “pillola blu” e molti cominciarono a richiederla ai propri medici, tanto che nella prima settimana di disponibilità il farmaco segnò il record di ricette emesse per un nuovo medicinale. E dopo il primo anno Pfizer aveva già incassato un miliardo di dollari dalle vendite.

Al di là del marketing, il Viagra rappresentava la soluzione per una condizione estremamente comune come l’impotenza. Si stima che il 10 per cento circa degli uomini tra i 40 e i 70 anni soffra di impotenza completa e il 25 per cento di forme moderate e intermittenti (la prevalenza aumenta con l’età). Un problema che può avere diverse possibili cause, dall’aterosclerosi dovuta all’età avanzata al diabete, dall’abuso di alcol agli effetti collaterali di alcuni interventi chirurgici (come nel caso di Dole), e che può essere episodico o ricorrente. Proprio per questa varietà di cause e condizioni, spesso non è possibile intervenire con misure non farmacologiche, come per esempio l’adozione di uno stile di vita più sano.

Gli eredi del Viagra e i nuovi utilizzi

Oggi il Viagra non è più il solo farmaco contro la disfunzione erettile: sono stati sviluppati altri medicinali che sfruttano un diverso principio attivo pur agendo sul medesimo enzima. Inoltre, il brevetto è scaduto nel 2012 e il sildenafil è oggi disponibile come farmaco generico (quindi in versione molto più economica), nonostante i tentativi di Pfizer di opporsi a questa scadenza. Solo negli Stati Uniti all’azienda farmaceutica è stata concessa un’estensione della durata del brevetto fino al 2020.

Una cosa poco nota è che, nel frattempo, dal 2005 l’uso di Sildenafil è stato approvato anche per trattare l’ipertensione arteriosa polmonare, una malattia rara in cui l’ostruzione delle arterie polmonari fa salire pericolosamente la pressione al loro interno. Commercializzato col nome di Revatio, il farmaco può essere prescritto per trattare la malattia (che non ha cura), dato che, in quanto vasodilatatore, migliora l’afflusso di sangue ai polmoni e quindi allevia i sintomi, come l’affaticamento.

Un esempio di riposizionamento di farmaci

Se digitiamo il termine “sildenafil” nel database di ClinicalTrial.gov, che traccia la maggior parte degli studi clinici mondiali, dai risultati di ricerca è evidente che gli scienziati non hanno ancora finito di sperimentarlo, in particolare per trattare le patologie circolatorie, come appunto l’angina con cui abbiamo iniziato questa storia. È stato provato persino contro il Covid-19, e secondo uno studio in silico, cioè basato su modelli informatici, i cui risultati sono stati resi pubblici a dicembre 2021, varrebbe la pena di sperimentarlo anche nei trial contro l’Alzheimer.

Non ci si deve fare illusioni, perché la maggior parte delle sperimentazioni non danno l’esito sperato, ma già ora il sildenafil è un esempio didattico di come funziona il riposizionamento dei farmaci, cioè l’uso di medicine già note per scopi diversi. L’enorme vantaggio di questo approccio è che accorcia i tempi e i costi per portare il farmaco ai pazienti, perché le molecole sono già state studiate e ritenute sicure per uso umano.